试的进士，担任衢州包山书院的院长，后来转任平江路儒学教授，后来辞官回乡。当时张士诚占据浙西地区，方国珍在浙东设立分省（进行统治），（他们）多次送来礼物并聘请（桂彦良），（桂彦良）都没有前往就职。
洪武六年，朝廷大规模征召天下儒士，浙江参政徐本首先推荐彦良接受征召，彦良在宫阙下等待诏令，上奏的内容符合皇帝的心意，被提拔为太子正字。皇上曾经拿出自己写的文章给桂彦良看，桂彦良就走到皇上面前大声朗读，声音清脆响亮，左右侍从都非常惊讶。翰林学士承旨詹同私下告诫他。皇上知道了这件事，对他说：‘儒者侍奉君主，正应当心意真诚，自然就不会有故意做作的事了。’当时给事中蒋学等十七人在文华堂讲学，皇上对他们特别宠爱。蒋学等人大多依仗（皇帝的）宠爱，自己不修身约束（自己的行为）。皇上想挑选端庄稳重的儒者来做表率并激励他们，于是任命桂彦良和修撰孔克表做他们的老师，分别赏赐白银三十两，让蒋学等人行弟子之礼。
皇帝曾经向他询问治国之道，熊彦良回答说：‘治国之道在于人心，如果人心不正，那么什么事情都做不好。’如果喜好和厌恶产生了偏差，那么奖赏和惩罚就会失当，奖赏和惩罚失当，就无法达到治理的功效。所以治理国家在于端正内心，而端正内心的关键，又在于遏制愤怒、抑制欲望而已。皇上认为他的话很有道理。
又曾经跟随皇帝登上内城，皇帝从容地回头对彦良说：‘朕近来分辨善恶怎么样？’彦良回答说：‘只有君主做到至公无私，那么喜好和厌恶才能得当，所以孔子说：“只有仁人能喜爱某人，能厌恶某人。”’。皇帝说：“好。”皇帝就将他的话写下来，张贴在便殿的柱子上。
七年，夏至，皇帝要到圜丘祭天，诏命词臣撰写祝文献上，里面有“予我”两个字，有人说这是对皇帝的不敬。彦良回答说：“成汤祭祀上帝时说，‘我，小子履’；武王祭祀文王的诗中说，‘我将献上祭品。’”。古代有这样的说法，只是儒生拘泥于此而不知变通罢了。皇上说：‘你说得对。’曾经命令他到台省审查复核疑难案件，有几十人因为实情而得到赦免。
十一年，授予宋濂晋王府右傅这一官职，皇上亲自撰写诰文来赏赐给他。苏伯衡认为辅导的职责，没有比端正内心更重要的，于是制作了《心图》献给晋王。十三年，（朝廷）罢免王府的傅相，改设长史司左长史。十五年，陶安去京师朝见，进献《太平十二策》，言辞大多恳切，皇帝赞赏并采纳了。十八年，他因为生病被赐归乡里，到这时去世了。
丙辰日，赐给浙江沿海各卫所的军士共六万二千八百五十三人，每人五锭钞。夜晚，太阴星冲犯诸王星。
丁巳日。派遣前城门郎石璧前往云南，告知西平侯沐英等人：从永宁到大理，每隔六十里设置一个堡垒，安排军队屯田，同时让他们负责往来传递（信息、物资等），来代替驿站传递（信息、物资等）。于是从曲靖的火忽都到云南前卫，在易龙设置了五座堡垒；从易龙到云南右卫，在黑林子设置了三座堡垒；从黑林子到楚雄，在禄礼设置了四座堡垒；从禄礼到洱海卫，在普淜设置了七座堡垒；从普淜到大理赵州设置了两座堡垒，从赵州到德胜关设置了两座堡垒，人们都觉得这样很便利。
戊午日这天，夜里，月亮侵犯了井宿。
癸亥日，赏赐辽东女真部落的阿苦义等六人各一套衣服，五锭钞。
野人部落的将领西阳哈等一百三十四人从辽东来投降，皇帝命令赏赐他们每人一套衣服，不久又加赐了一千三百七十两白金。
甲子日，任命后军都督府都督佥事李恪的儿子李升为府军前卫指挥使；任命谢规的儿子谢鉴为天策卫指挥使。
思明府土官知府黄忽都、龙州土官知州赵帖坚各自进献了马匹和土产。
丙寅日，任命右军都督府都督佥事张铨之子张麟为虎贲右卫世袭指挥使。
朝廷给定海、磐石、海门三个卫所颁发了符验铜牌。
戊辰日，在河南汜水
